Ela é a atriz que faz a cabeça dos nerds dessa geração. Depois de uma bem sucedida carreira como modelo, em 2001, Fox lançou sua carreira de atriz atuando em um papel de apoio de "Férias ao Sol", estrelado pelas irmãs Mary Kate e Ashley Olsen. O filme foi lançado direto em DVD em 20 de novembro de 2001. Logo depois ela estrelou em várias séries de TV, incluindo "What I Like About You", "Two and a Half Men", "The Help e Ocean Ave".

Em 2004, Fox estrelou ao lado de Lindsay Lohan no filme "Confissões de uma Adolescente em Crise". Porém, Fox ficou conhecida internacionalmente após interpretar Mikaela Banes, interesse amoroso do personagem de Shia LaBeouf no filme blockbuster "Transformers", de 2007, um papel para o qual foi indicada e ganhou vários Teen Choice Awards. Ela apareceu na sequência, "Transformers: A Vingança dos Derrotados".

Megan apareceu em cinco páginas, em novembro de 2005 na popular revista FHM e foi considerada a 68ª entre as "100 Mulheres Mais Sexy's" de 2006. Também posou em março de 2007 na mesma revista. Foi eleita a mulher mais sexy do mundo em 2008 pela revista FHM. Muitos a descrevem como a nova Angelina Jolie por suas várias semelhanças com a atriz.

Foi novamente eleita a mulher mais sexy do mundo da FHM de 2009.